Dr Berge A. Minassian
Dr Matthew Gentry
Dr Antonio Delgado-Escueta
LECI
LD REGISTRY
Dr Berge A. Minassian
Berge A. Minassian, M.D., est professeur au département de pédiatrie de l’UT Southwestern Medical Center. Le Dr Minassian est un neurologue pédiatrique dont les spécialités cliniques sont l’épilepsie, les maladies neurodégénératives et les affections neurogénétiques.
Chef de l’UT Southwestern, il dirige également le Neurosciences Center de Children’s Health à Dallas. Il fait également partie du corps professoral du Children’s Medical Center Research Institute de l’UT Southwestern. Le Dr Minassian est diplômé (neurologie) du Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada et membre fondateur de la section de neurogénétique de l’American Academy of Neurology.
Le Dr Minassian a été actif dans la recherche en neurogénétique pendant toute sa carrière. Deux de ses principaux intérêts ont été la maladie de Lafora, dont son laboratoire a découvert les gènes, et la maladie corporelle polyglucosan chez l’adulte. Il a publié plus de 120 articles scientifiques et écrit ou contribué à 10 livres.
Avant de rejoindre la faculté UT Southwestern en 2016, il était professeur de neurologie à l’Université de Toronto, neurologue pédiatrique au Hospital for Sick Children de Toronto et chercheur principal en génétique et biologie du génome au Hospital for Sick Children Research Institute.
Le Dr Minassian a obtenu son diplôme de médecine à la Faculté de médecine de l’Université McGill et a effectué une résidence en neurologie adulte au Veterans Administration West Los Angeles Medical Center. Il a ensuite complété une bourse de recherche clinique en neurologie pédiatrique et en épileptologie, ainsi que des bourses de recherche postdoctorale en génétique moléculaire et en neurogénétique moléculaire au Hospital for Sick Children de l’Université de Toronto.
Dr Matthew Gentry
Matthew Gentry, Ph.D. a obtenu son B.S. de l’Université d’Evansville en 1996. Il a ensuite étudié la régulation du cycle cellulaire de la levure via la protéine phosphatase 2A à l’Université de Syracuse dans le laboratoire du Dr Richard Hallberg, obtenant son doctorat. en 2003. Il a été boursier postdoctoral à l’UC-San Diego avec le Dr Jack Dixon où il a découvert les phosphatases de glycogène et d’amidon et comment elles font partie intégrante du métabolisme énergétique humain et végétal.
Il a commencé sa carrière indépendante en 2008 et il est actuellement professeur au Collège de médecine de l’Université du Kentucky, où il supervise des projets de recherche sur la maladie de Lafora et sur les biocarburants. Le laboratoire se concentre sur la régulation de phosphatases spécifiques et d’ubiquitine ligases E3 dans le métabolisme du glycogène humain et de l’amidon végétal en utilisant des techniques biochimiques et structurelles in vitro ; modèles de culture cellulaire in situ; et des modèles in vivo de souris, d’algues et de plantes. Le Dr Gentry est membre du comité de rédaction du Journal of Biological Chemistry et il fait partie du comité exécutif du comité de plaidoyer pour l’action publique de l’ASBMB (PAAC) qui plaide pour le financement de la science. Il a été continuellement financé par NINDS depuis 2006, il est récipiendaire du prix NIH K99 / R00 Pathway to Independence, il a reçu le prix NIH Young Investigator IDeA Maciag, il est lauréat NSF CAREER et PI des NINDS R01 et P01. La subvention NIH P01 a établi la Lafora Epilepsy Cure Initiative (LECI) que dirige le Dr Gentry. Le LECI est une collaboration multinationale qui comprend les Drs. Joan Guinovart (Institut de recherche en biomédecine, Barcelone, Espagne), Berge Minassian (UT-Southwestern), Peter Roach (Université de l’Indiana), Anna DiPaoli-Roach (Université de l’Indiana), Pascual Sanz (CSIC, Valence, Espagne), Jose Serratosa (IIS-Jimenez Diaz Foundation, UAM, Madrid, Espagne), Craig Vander Kooi (Université du Kentucky), Dave Watt (Université du Kentucky), Steve Johnson (Université de l’Indiana), Tom Hurley (Université de l’Indiana), Antonio Delgado-Escueta( UCLA) et Carolyn Worby (UC-San Diego).
Dr Antonio Delgado-Escueta
Antonio Delgado-Escueta, M.D, Dr. Antonio Delgado-Escueta est un médecin-chercheur de renommée mondiale et une autorité sur l’épilepsie myoclonique progressive de Lafora et d’autres types d’épilepsie. Ses laboratoires ont d’abord cartographié le locus du chromosome 6q24 pour l’épilepsie myoclonique progressive de Lafora avec Jose Maria Serratosa en 1995. Avec des étudiants postdoctoraux précédents et actuels, notamment Jose Maria Serratosa et Berge Minassian, et des collaborateurs S. Ganesh et Kazuhiro Yamakawa du RIKEN Brain Science Institute, ils ont été principalement responsables de la cartographie raffinée et de l’isolement des gènes de la maladie de Lafora. Avec S. Ganesh et K. Yamakawa, ils ont développé un modèle murin de la maladie de Lafora, déficiente en gène laforine/DSP. Ce modèle de souris a aidé à comprendre les mécanismes de la maladie de Lafora et à développer un traitement.
Depuis plus de 20 ans, le Dr Delgado-Escueta travaille avec diligence pour résoudre le mystère de l’épilepsie de la maladie de Lafora, mais les progrès ont été gravement entravés en raison de ressources limitées. En 2003, le Dr Delgado-Escueta a reçu une petite subvention pour fournir un financement de démarrage de Citizens United for Research in Epilepsy (CURE) pour soutenir la recherche sur la thérapie génique dans des modèles scientifiques déficients en Lafora.
Cette subvention a aidé à lancer la recherche du Dr Eain M. Cornford et de Shigeo Hyman et a abouti à leur financement par les NIH et à des progrès encore plus importants dans le développement d’une thérapie expérimentale de remplacement de gène chez les souris atteintes de la maladie de Lafora.
Les anciens étudiants, chercheurs postdoctoraux et collaborateurs du Dr Delgado-Escueta ont créé des groupes de recherche indépendants qui continuent d’étudier la maladie de Lafora dans le monde entier, notamment en Espagne (J. Serratosa), au Canada (B. Minassian) et en Inde (S. Ganesh)
LECI
Le professeur Matthew Gentry du Collège de médecine de l’Université du Kentucky dirigera une équipe de scientifiques internationaux qui a récemment reçu une subvention de 8,5 millions de dollars des National Institutes of Health (NIH) sur cinq ans pour rechercher un remède contre la maladie de Lafora.
Le Centre international de traitement de l’épilepsie basé au Département de médecine moléculaire et de biochimie du Collège de médecine du Royaume-Uni représente un effort de collaboration pour faire avancer la recherche translationnelle et améliorer le diagnostic et le traitement de la maladie de Lafora, dans le but ultime de trouver un remède. Maladie neurodégénérative héréditaire, la maladie de Lafora apparaît chez les patients pendant l’adolescence et provoque une épilepsie sévère, une perte de la parole et du contrôle musculaire, ainsi qu’une démence, entraînant éventuellement la mort. Le centre, qui est financé par une subvention de projet du programme NIH, fournit un cadre pour unir des chercheurs multidisciplinaires dans la conduite d’importantes recherches explorant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la maladie de Lafora.
L’équipe comprend d’éminents chercheurs en sciences fondamentales du monde entier, dont Gentry, professeur de biochimie moléculaire et cellulaire au Royaume-Uni, Joan Guinovart à Barcelone, en Espagne ; Berge Minassian du Hospital for Sick Kids à Toronto, Canada; Peter Roach de l’Université de l’Indiana ; et Jose Serratosa de l’Université Autonoma de Madrid à Madrid, Espagne.
« C’est une opportunité incroyable de diriger ce groupe de scientifiques distingués du monde entier vers un objectif aussi important », a déclaré Gentry. « Chacun de nous a travaillé indépendamment pendant plus d’une décennie sur la maladie de Lafora et cette subvention nous réunit maintenant pour développer le premier remède contre l’épilepsie. »
Les membres de l’équipe internationale ont découvert des mutations dans deux gènes, qui codent pour les protéines laforine et maline et causent la maladie de Lyme. Laforine et la maline sont toutes deux impliquées dans le métabolisme du glycogène. Les cellules stockent l’énergie sous forme de glycogène glucidique et libèrent de l’énergie sous forme de glucose lorsque les besoins métaboliques augmentent. La synthèse et la dégradation du glycogène sont régulées par un certain nombre de protéines. Des mutations dans les gènes qui codent pour la laforine ou la maline conduisent à des inclusions de glycogène aberrantes appelées corps de Lafora (LB). Les inclusions de LB sont analogues aux inclusions observées dans la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA, sauf que les LB sont constituées de glucides et que les autres inclusions sont constituées de protéines. Ainsi, LD est également un membre de la famille plus large de la maladie de stockage du glycogène (GSD).
La collaboration a déjà fait des progrès significatifs dans la recherche d’un remède. Les laboratoires de Guinovart, Minassian et Roach ont montré que les inclusions de LB provoquent une neurodégénérescence et que la réduction de la synthèse de glycogène peut guérir la LD dans des modèles murins. Au Royaume-Uni,
Le groupe de laboratoire de Gentry a découvert un nouveau mécanisme de régulation du glycogène par la protéine LD malin.
En collaboration avec Craig Vander Kooi du UK College of Medicine et Sylvie Garneau-Tsodikova du UK College of Pharmacy, Gentry établit un plan de médecine personnalisée pour la LD en définissant les mécanismes spécifiques à la mutation de la LD à l’aide d’outils biochimiques. David Watt, professeur au UK College of Medicine, dirigera un effort de chimie médicinale pour identifier de petites molécules pour traiter la LD. À l’avenir, chaque laboratoire se concentrera sur un aspect différent de la maladie, de la science fondamentale à la science translationnelle, afin que leurs découvertes puissent être appliquées dans le cadre clinique.
Texte original
UK Researcher Leads International Epilepsy Cure Initiative
University of Kentucky College of Medicine Professor Matthew Gentry will direct a team international scientists recently awarded a five-year, $8.5 million National Institutes of Health (NIH) grant to pursue a cure for Lafora’s disease.
The International Epilepsy Cure Center based at the UK College of Medicine’s Department of Molecular Medicine and Biochemistry represents a collaborative effort to advance translational research and improve the diagnosis and treatment of Lafora’s disease, with the ultimate goal of finding a cure. An inherited neurodegenerative condition, Lafora’s disease appears in patients during adolescence and causes severe epilepsy, loss of speech and muscle control, and dementia, eventually leading to death. The center, which is funded by an NIH Program Project Grant, provides a framework for uniting multidisciplinary researchers in conducting important research exploring the molecular mechanisms that underlie Lafora’s disease.
The team comprises distinguished basic science researchers from around the world, including Gentry, a professor of molecular and cellular biochemistry at UK, Joan Guinovart in Barcelona, Spain; Berge Minassian of the Hospital for Sick Kids in Toronto, Canada; Peter Roach of Indiana University; and Jose Serratosa of Autonoma University of Madrid in Madrid, Spain.
“It is an amazing opportunity to lead this group of distinguished scientists from around the world towards such an important goal,” Gentry said. “Each of us have worked independently for more than a decade on Lafora disease and this grant now brings us together to develop the first cure for an epilepsy.”
Members of the international team have discovered mutations in two genes, which encode for the proteins laforin and malin and cause LD. Laforin and malin are both involved in glycogen metabolism. Cells store energy as the carbohydrate glycogen and release energy as glucose when metabolic needs increase. Glycogen synthesis and degradation is regulated by a number of proteins. Mutations in the genes that encode for laforin or malin lead to aberrant glycogen inclusions called Lafora bodies (LBs). The LB inclusions are analogous to inclusions observed in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and ALS, except the LBs are comprised of carbohydrate and the other inclusions are comprised of proteins. Thus, LD is also a member of the broader family of glycogen storage disease (GSD).
The collaboration has already made significant progress in finding a cure. The laboratories of Guinovart, Minassian and Roach have shown that the LB inclusions cause neurodegeneration and reducing glycogen synthesis can cure LD in mouse models. At UK,
Gentry’s lab group has discovered a novel mechanism for glycogen regulation by the LD protein malin.
In collaboration with Craig Vander Kooi of the UK College of Medicine and Sylvie Garneau-Tsodikova of the UK College of Pharmacy, Gentry is establishing a personalized medicine blueprint for LD by defining the mutation-specific mechanisms of LD using biochemical tools. David Watt, a professor in the UK College of Medicine, will be leading a medicinal chemistry effort to identify small molecules to treat LD. Moving forward, each lab will focus on a different aspect of the disease, from basic science to translational science, so their discoveries can be applied in the clinical setting.
LD REGISTRY
